因为严嵩在很多方面都背了嘉靖的锅，在嘉靖管理整个国家的时候，国家当时的局面其实还是挺混乱的，不仅内部钱财不够花，在对外交际的方面，明朝也是动不动就受到蒙古、沿海的一些骚扰，造成这正现象，嘉靖就会怪罪严嵩。
但是晚年因事激怒嘉靖帝而失势，嘉靖四十一年（1562年）勒令致仕，嘉靖四十三年（1564年）严世蕃案发，遭罢职抄家，寄食于墓舍，两年后病死，年八十七。
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嘉靖四十年（1561年），吏部尚书吴鹏致仕，严嵩指使廷推他的亲戚欧阳必进。世宗厌恶此人，见名单大怒，掷之于地。
严嵩上密启“谓必进实臣至亲，欲见其柄国，以慰老境”。世宗碍于情面，答应了他。严嵩密启的内容传出，许多官僚大为吃惊，有人说他“与人主争强，王介甫（王安石）不足道也”。
几个月后世宗命欧阳必进致仕，是对严嵩的严重警告。其子严世蕃是他的得力助手，但自从严嵩的夫人去世，他就不能再参政。严嵩接到世宗的诏书，往往不知所云。
嘉靖四十一年（1562年），有山东道士蓝道行以善于扶乩闻名于燕京，徐阶将蓝道行介绍给世宗，一日蓝道行在扶乩时称“今日有奸臣奏事”，刚好严嵩路过。世宗对严嵩父子日久生厌。最终严氏父子的权势被蓝道行的几句话推倒。
嘉靖四十四年（1565年）严世蕃被判斩首，在行刑前大哭一番，严嵩被没收家产，削官还乡，无家可归。嘉靖四十五年（1566年）四月二十一日，严嵩在贫病交加中去世，终年八十七岁。他死的时候寄食于墓舍，既无棺木下葬，更没有前去吊唁的人。
