美国末日2中共有14个保险箱，以下是各自的保险箱密码：
1、杰克逊，巡逻在有孢子的建筑物内的办公室里可以发现，密码：201307。
2、艾莉，西雅图，第一天，市中心在法院电梯边上的房间里，密码：860722。
3、艾莉，西雅图，第一天，市中心B02位置，密码：451。
4、艾莉，西雅图，第一天，市中心F03位置，密码：602306。
5、艾莉，西雅图，第一天，国会山电视台前布满了绊线陷阱的地区，在一个杂货店里，密码：550133。
6、艾莉，西雅图，第二天，希尔科列斯特理发店后边的军械店里，需要挪开垃圾箱，密码：308265。
7、艾莉，西雅图，第二天，赛拉菲特踩着汽车进入居民楼之后右转的民家里可以找到，但需要从另一边的卡车才能上去，密码：831008。
8、艾莉，西雅图，第二天，赛拉菲特游泳到医院附近的药房，在墙边一个需要匍匐爬进的洞里，密码：385523。
9、艾莉，西雅图，第三天，被淹没的城市在第一次需要下船的地方，从二楼迂回之后可以跳到一楼被锁住的地方，密码：701264。
10、埃比，西雅图，第一天，步行从造船车间出来之后，在不远处一个锁住的房间里可以拿到，密码：173807。
11、埃比，西雅图，第一天，敌对领土在杰丝明家面包小屋里，密码：689689。
12、埃比，西雅图，第一天，海岸轮船甲板上的房间里，密码：907701。
13、埃比，西雅图，第二天，捷径穿过河流来到一幢公寓后可以发现，密码：302304。
14、埃比，西雅图，第二天，下降健身房边上的置物间里，密码：121879。
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故事发生在波士顿隔离区，20年前这里曾发生过一次真菌爆发，毁灭了所有的现代文明，政府迅速封闭了整个城市以防真菌传播到外界，不过依然有幸存者在其中继续生活。后来由于这种真菌的泄露和扩散，这种隔离失去了意义，整个美国人口密集的城市均遭真菌感染。
玩家扮演着中年男性乔尔（Joel），为了完成“火萤”组织首领玛琳的托付而带着14岁少女艾莉（Ellie）一同踏出由军队保护的疫情隔离区，穿越化为废墟丛林的大都会。面对病毒感染变种人类与其他幸存者集团威胁，展开了一场改变两人一生的深刻旅程。
