在击败邪恶教主及其病毒槽后，辐射一代的英雄在13号避难所的首脑排挤下，流落到原始部落阿罗由。历经80年干旱，牲畜死亡，儿童饥荒，你作为部落新生儿的获选者，肩负起寻找传说中的伊甸园创造器（GECK）的重任，以拯救族人。在离开阿罗由前，你必须通过神殿的考验，独自踏入未知世界。历经磨难你发现幕后黑手是美国联邦政府，他们掌握尖端科技，与黑社会组织勾结，进行人体实验。你的任务是摧毁这个邪恶组织，成为拯救世界的英雄。
游戏二代继承了一代的引擎，人物、物品、战斗系统相似，但队员控制方式和车辆有所不同。二代提供完善的队员控制，如推离队员、更换护甲和调整战斗设置。世界地图扩大，汽车成为快速交通工具，但仅限一辆，需寻找零件才能驾驶。
剧情丰富包含色情、暴力和灵异元素。在阿罗由你需通过神殿试炼，包括对抗大蚂蚁和蝎子，使用开锁技能和炸药。成功后你将获得祖先的避难所制服和Pipboy，后者可存储任务和信息。
离开神殿后你将接受长老的任务——寻找GECK。前往克拉马斯，寻找商人伊克，获取线索。在克拉马斯你可以帮助托尔看牛，消灭蝎子，与丹顿兄弟对抗，或解救史麦力。另外你可以寻找地下鼠神，帮助猎人，或偿还苏力克的债务。
在丹恩城你需寻找伊克，可能需要修理通讯设备或提供赎金。你可以帮助丽菩嘉讨债，调查西区酒吧的酒价，或送肉给史密提。另外你可以解救女鬼，介入帮派争斗，或解放奴隶。
在摩多克城你需帮助村民对抗史拉格，寻找巴尔赛斯的儿子，化解冲突，或清除田里的老鼠。地下掩体市中，你需帮助阿曼达的丈夫，寻找玩具娃娃，或修理医疗机器。
在蜥蜴城你需解决核废料外漏问题，或寻找汽车零件。破碎丘是一个矿区小镇，你可以帮助警长寻找失踪人口，与法兰西斯比腕力，或救出监狱囚犯。
在新里诺你需帮助凯蒂小姐找到杂志，找回被偷走的车，或帮艾尔及找一把雷射手枪。你可以参与四大家族的任务，加入家族。
山岭军事基地是一个军事基地，你可以在这里找到武器和装备，或组装机器人。瑞丁是一个金矿小镇，你可以接受警长的任务，或收拾占据矿区的异形。
新加州共和国是一个沙漠小村庄，你可以帮助奴隶贩子，或与北加州巡逻队对抗。你可以接受卫斯丁的任务，或寻找13号避难所。
歹徒基地是一个强盗窝，你可以潜入基地，找到强盗窝的位置。15号避难所是一个强盗集团的老巢，你可以帮助丽菩嘉找到她失踪的女儿，或寻找13号避难所的位置。
13号避难所是一个避难所，你可以找到GECK，并解决避难所的问题。军事基地是一个FEV病毒研究基地，你可以找到三番市的位置。三番市是一个中国式城市，你可以启动油轮，前往英克雷军的海上基地。
罗瓦诺是一个军事基地，你可以混入基地，找到飞鸟设计图和FOB。英克雷军的海上基地是游戏的最终目标，你可以找到族人，了解事件的始末，并摧毁基地。
最后你将打开基地大门，逃离基地，并观看破关画面。
