在游戏中许多玩家在面对BOSS战时常常感到困惑。以下是针对不同BOSS的详细攻略，帮助大家更轻松地应对挑战。
丁叔BOSS攻略： 对手枪逼近身是一种套路，保持4步左右的距离，左右放手（SOS DMD难度下六步左右），抓过来后进行白砍。这是初级套路，追求无伤者不得使用，适用于新手。 正规套路是使用鬼手抓，注意丁叔会躲开反身冲刺击闪躲再抓（DMD难度下可能要多抓几次，因为丁叔也会闪！） 抓到后白砍在结尾攻击之前，抓一次可以再次白砍，最多可以如此进行3回合（XBOX版和PS3版可以如此无限连击死）。第三回合后最后一击用鬼手摔他，否则他会被吹飞失去伤害的机会。 在SOS DMD难度里，容易被他反身放霰弹崩到，打到后注意游走不要太远，丁叔会用手枪扫射后跟上一顿突突，很伤血（H难度除外）。 也不要太近，否则会被大剑卷到（2周目后可能是拳头）。 第二次战丁叔时，他会换风格，需要多注意闪躲，但套路基本一样，除了注意护卫状态下鬼手对他无效外，没啥多余变化。
老牛BOSS攻略： 使用N少版攻略，空中白砍抓飞过去白砍，手枪蓄力至3级后，用手枪蹦再补几枪片崩就能让他迷糊，然后摔两次。 在空中抓摔之前可以砍几刀，空中抓摔完后快速近身，在他把脑袋拔出土之前再补两刀，然后再摔一次。 当打掉若干血后，它会放火柱游走跑开，两个后（不要离它太远）鬼手抓飞踏身跳一次正好躲过后两个，然后重复之前步骤。 注意，如果有3级蓄力加飞燕斩效果更好，3级手枪很重要。至于他那个爆气，就像丁叔说的“烟火啊...我还以为会更华丽一些呢...”实在没得说的废物攻击。
蛤蟆BOSS攻略： 使用少版攻略，近身很重要，但不要在正面多绕到后面去，可以多斩几次，加3级手枪蓄力补几个片崩就能让它倒地然后摔它。 别盲目追击，也别等着它跑，它的攻击上基本没什么能耐，注意闪避。从天上往地下压的那招很轻松就能无伤过他，因为他会打游击（每个难度都是）不会追它的，就多用用手枪，不喜欢就多用点冲刺斩和鬼手强抓近身（不过它可能会再跑掉）。
小蛇BOSS攻略： 使用N少版攻略，个人认为D4里小蛇可能是最牛B的了，因为没了XBOX版里的BUG无限晕眩，所以小蛇还是比较难打的。 方法依旧简单，3级手枪蓄力加飞燕迷糊了鬼手抓。至于它的攻击扫尾和直扑不是什么太难的攻击，想就躲触手就更废柴了，主要是第二状态下的冲刺击放出的那些蛋比较麻烦，因为第二状态下她的冲刺可以抓，所以很多人选择抓它而就这样被飞来的臭蛋砸到了。
丁叔版小蛇攻略： 说麻烦比N少麻烦多了，说简单也简单多了，骗子近身配合剑圣空中4连斩，追求速杀。 在BOSS落地后补几个真升龙（但是拳头在一周目里打死他之前没有，而且好像拳头对它的伤害没其他BOSS高呢）。
小强BOSS攻略： 使用N少版攻略，3级手枪蓄力加飞燕注意闪躲，召唤的飞剑就可以了，鬼手近身注意躲转盘攻击。
救世主BOSS攻略： 这关就全说了吧，很多人整不明白这关怎么打。首先跳第一平台等手右边的手（实际上是它的左手）拍过来跳上去，破两块石头。 然后跳平台找激光或者大炮，激光可以使它麻痹，然后用真升龙打倒大炮可以直接打倒。 不管哪种方法，目的只有一个，打倒它，然后跳平台破宝石两次左右能把所有宝石破净（包括脑袋上的，不过打脑袋上的宝石累一点，有时可能要等他起来以后再补几枪才能碎）。 全破了以后跳平台直到开始正式BOSS战，依旧是跳平台，最后在一块长方型的平台上等它过来看准时间正好够打两次真升龙魔人
