在永劫无间中，玩家将扮演哈迪斯（地狱之主）和妮克丝的儿子，锡基翁，其目标是努力逃离地狱，达到地面。整个游戏背景取材于希腊神话，融入了诸如塞壬、阿波罗、狄俄尼索斯以及雅典娜等希腊神话中的诸多角色，并且将神话的叙事元素完美地融合在游戏的设定和场景之中。
在漆黑无边的地狱中，锡基翁一直为逃离而奋斗，但每次逃出都会在某个地方失败，然后被迫返回到起点。这种无尽的循环，宛如希腊神话中西西弗斯推石的无尽努力，让他陷入了永劫无间。
锡基翁并未因此绝望，他一直寻找着解开地狱之谜的线索。在这个过程中，他不断解锁了各种新的能力和武器，和各种神话人物和怪兽进行战斗，通过和他们的对话，逐渐揭示了这个世界庞大而复杂的龟丘制。
一个劲儿地向上的锡基翁，以疑问和质疑推动故事的创造，而他的父亲哈迪斯则始终对他充满疑虑，坚决阻挠他的去路。对哈迪斯而言，锡基翁的逃离等同于背叛，他坚信他的痛苦将永缠其身，因而尽力阻止他的脚步，然而哈迪斯同时也为儿子感到骄傲，对他的坚韧不拔和毅力佩服。
另妮克丝则一直在暗地里协助锡基翁逃脱，她为他提供了许多关于外部世界的线索，以及如何打败曾努力阻止他的各种强大敌人的建议。她的爱和鼓励，才是锡基翁逃离地狱唯一的希望。
在游戏的过程中，锡基翁还将遇到许多其他希腊神话中的角色，如冥界的传送者卡戎、亡灵神祇、阿瑞斯、阿波罗等等，这些角色将对锡基翁的旅程产生重大影响，他们或阻挠或援助，好似无情的命运之神在旋转着纺锤。
永劫无间的故事背景就是这样一个充满希腊神话元素，暗含家族情仇、友情、恩怨、背叛、爱情与质疑的冒险之旅。在锡基翁不断的战斗和挣扎中，我们看到的不仅仅是一个个英勇的战斗场景，而是一个逃脱诅咒，探求真理，寻找自由之路的缩影。玩家不断挑战自我，获取新的能力和武器，不断挑战强大的敌人，揭示地狱的秘密，最终找寻到通向自由的路径。
